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Prion
Los priones o proteínas priónicas son agregados supramoleculares (glucoproteínas) acelulares, patógenas con plegamientos anómalos ricos en láminas beta, y transmisibles. Se caracterizan por producir enfermedades que afectan el sistema nervioso central (SNC), denominadas encefalopatías espongiformes transmisibles (EET). Los priones no son seres vivos. El aislamiento de priones a través del seguimiento del nivel de infectividad en las EET demuestra que las partículas infectivas están constituidas total o parcialmente por una forma modificada de la proteína prion. La proteína se expresa en varios tejidos, principalmente en neuronas del SNC, y se une a las membrana celular externa mediante una molécula de glicosil fosfatidil inositol (GPI). No se conoce en la actualidad cómo ocurre este cambio de estructura in vivo y cómo es que este cambio conduce a la EET.
Los resultados experimentales sugieren que la acción patógena de los priones está muy relacionada con la forma modificada de una proteína natural existente en el organismo que, al entrar en contacto con las proteínas originales, las induce a adoptar la forma anómala del prión, mediante un mecanismo todavía desconocido. Todo ello en una acción en cadena que acaba por destruir la operatividad de todas las proteínas sensibles.
Teorías más recientes apuntan a que los priones son proteínas modificadas bajo ciertas circunstancias que favorecieron su caída a un nivel energético muy estable al oligomerizarse, lo que las hace insolubles, inmunes a las proteasas y les cambia su conformación tridimensional y les hace tener ese plegamiento anómalo rico en láminas beta. Esta “estabilidad” provoca que dichas proteínas se acumulen en el sistema nervioso, pero se desconoce todavía cómo esta aparición de una nueva estructura provoca enfermedades por acumulación.
De hecho, la “infección” con proteínas priónicas se debe a que, al consumirse, empiezan a actuar en el tejido nervioso como núcleos en torno a los cuales más proteínas se desnaturalizan bajo su acción y se acumulan, formando generalmente fibrillas insolubles.
Contenido
Historia
Las primeras referencias a las enfermedades espongiformes transmisibles se remontan al siglo XVIII, cuando varios ganaderos europeos describieron una enfermedad neurodegenerativa letal que afectaba a las ovejas y a las cabras, mal al que se denominó "tembladera" (en inglés, scrapie). El cerebro de estos animales presentaba un aspecto de esponja, de donde proviene el término "espongiforme". A principios del siglo XX se describieron los primeros casos de encefalopatía espongiforme en el ser humano, y la enfermedad se bautizó con el nombre de enfermedad de Creutzfeldt-Jakob. Posteriormente se demostró que estas enfermedades eran transmisibles. El agente patógeno, el prión, fue descubierto en 1982 por Stanley Prusiner, quien demostró que se trataba de partículas puramente proteicas sin ácido nucleico. En 1997 le fue otorgado el Premio Nobel de Fisiología o Medicina.
Prusiner sometió los priones a distintos tratamientos para alterar las proteínas o los ácidos nucleicos, intentando alterar su capacidad infecciosa. Observó que perdían infectividad si se trataban con fenol (agentes desnaturalizantes de las proteínas pero no de los ácidos nucleicos), aunque eran resistentes a algunos de los procesos de degradación proteica (como las enzimas proteasas). Sin embargo, si los sometía a la acción de enzimas que atacaban específicamente a los ácidos nucleicos (nucleasas para ADN y ARN), a radiación UV o a la modificación con hidroxilamina, las partículas no perdían su infectividad. Estos estudios indicaron que los priones eran partículas patógenas de naturaleza proteica y sin ácido nucleico. Prusiner consiguió, más adelante, infectar con el prión de la tembladera PrPSc (que causa el prurito lumbar en ovejas) a ratones, consiguiendo un modo para reproducir, obtener y estudiar los priones posteriormente y más a fondo.
Estudio del prion de la tembladera ovina
Una vez obtenido el prion responsable de la patología, comenzó a dilucidarse su estructura. Se trata de una glicoproteína de 27-30 kD, que tiene la misma estructura primaria que una proteína similar presente en el cerebro de la oveja. La modificación estructural, no genética, se debe a un proceso de postraducción. Esto se presenta en funciones muy especiales.
Modo de actuación
Las células expresan constitutivamente la forma celular de la proteína prión (PrPc), la cual está anclada a la membrana plasmática y está glicosilada. El prion (PrPsc) induce de alguna manera un cambio conformacional de la proteína nativa PrPc, y así se genera una reacción en cadena que produce la neurodegeneración.
Los priones son proteínas, no virus. No tienen genoma. La inducción de la progenie es producida por el hospedador sin que el patógeno ponga información genética; sólo la de su estructura anormal. Los priones no producen respuesta inmune, o producen una respuesta muy baja e insuficiente.
Otra teoría, según estudios científicos más recientes, indica que existe una conformación tridimensional de la proteína más “estable” (por lo que los priones son difícilmente atacados por proteasas), la cual es insoluble. Esta proteína priónica Ppr al parecer no transforma ni infecta a otras proteínas “normales” para transformarlas en proteínas priónicas, sino que su sola acumulación en el SNC parece causar las enfermedades neurodegenerativas que provoca.
Enfermedades producidas por priones
En el ser humano
En el ser humano, las enfermedades por priones o encefalopatías espongiformes transmisibles pueden ser de origen esporádico (se desconoce el motivo por el que el prion adopta la conformación patológica), genético (por la presencia de una mutación en el gen que codifica la proteína priónica) o transmitido.
- Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (ECJ). Es la forma más frecuente; habitualmente se presenta de forma esporádica (un caso por cada millón de habitantes, aproximadamente) a partir de los 50-60 años de edad. También es transmisible debido a las malas prácticas quirúrgicas, por vía serológica y, antiguamente, por el empleo terapéutico de hormonas hipofisarias animales o de cadáveres humanos. Pero únicamente en un 10-15 por ciento de los casos el origen es genético.
- Insomnio familiar fatal. Trastorno del sueño habitualmente de origen genético, producido por una mutación N178D en la secuencia del PrP. Existen un escaso número de casos sin causa genética.
- Nueva variante de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob. Transmitida. Se inició en Gran Bretaña en los años 90 (en el 1996 se publicaron los primeros casos) y se ha relacionado con la ingesta de productos procedentes de reses afectadas de la que, por esa razón, se denomina encefalopatía espongiforme bovina.
- Enfermedad de Gerstmann-Straüssler-Scheinker. De origen genético.
- Kuru. Transmitida. Restringida a poblaciones de Papúa Nueva Guinea y relacionada con prácticas caníbales. Se considera una enfermedad en extinción.
En especies animales
- "Tembladera" o Scrapie (prurito lumbar) en ovejas.
- Encefalopatía espongiforme bovina (llamada enfermedad de las vacas locas).
- Otras (enfermedad caquectizante de alces, encefalopatía espongiforme felina, etc.).
En los microorganismos
También hay microorganismos que se ven afectados por priones. Es el caso del fenotipo PSI en la levadura de cerveza (Saccharomyces cerevisiae).
Los priones en la vida normal de los organismos
Las investigaciones tendientes a describir la naturaleza de los priones y los agregados amioloides que forman permitieron observar proteínas-priones en organismos en estado natural, es decir, de una manera tal que no puede decirse que estén relacionados con una enfermedad. Modelos en organismos del reino de los hongos (Fungi), particularmente en Sacharomyces cerevisiae, han permitido observar las funciones que podrían tener los priones en la vida normal de las células. En estos organismos, los priones desempeñan funciones tales como la regulación metabólica del nitrógeno. Los priones actúan también como mecanismos de la herencia de fenotipos, en el papel de capacitores evolutivos, y aumentando la diversidad genética, al introducir regiones nuevas en los extremos del genoma.
En el año 2003, E. R. Kandel y sus colaboradores lograron identificar una proteína similar a un prion en Aplysia. Esta proteína, la CPEB, está relacionada con procesos de traducción del ARNm específico en las sinapsis durante los procesos de plasticidad sináptica y de formación de la memoria. La capacidad de guardar información conformacional de los priones los convierte en candidatos para participar en procesos celulares que requieren estabilidad durante periodos prolongados y, dado que los priones son menos susceptibles a la digestión enzimática, es posible que ellos sean mecanismos celulares.
Es probable que los priones participen de procesos como la formación de la memoria a largo plazo, la memoria inmunológica y la evolución del genoma de muchos organismos. De hecho, con el uso de ratones knockout, ha visto que podrían ser los responsables de evitar la excitación excesiva de los canales de NMDA de las neuronas.
Véase también
Enlaces externos
Wikimedia Commons alberga contenido multimedia sobre Prion.
Wikiespecies tiene un artículo sobre Prion.- "Destructores de cerebros", artículo informativo y didáctico sobre las enfermedades producidas por priones.
Categorías: Proteínas | Agentes biológicos patógenos | Enfermedades neurológicas | Intoxicaciones alimentarias | Enfermedades infecciosas
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