Hexoquinasa

Hexoquinasa
Otros nombres	Enzima glicolítica, hexokinasa cerebral
HUGO	4922
Símbolo	HK1
Símbolos alt.	HXK1; HK1-tc
Datos genéticos
Código de gen	HK1
Tipo de gen	Gen Codificante
Locus	Cr. 10 q22
Estructura/Función proteica
Tamaño	~920 (aminoácidos)
Peso molecular	~102,000 (Da)
Tipo de proteína	Transferasa : Quinasa
Productos alternativos	5 isoformas
Información adicional
Tipo de célula	Músculo, Cerebro, Hígado
Localización subcelular	Citosol
Ruta(s)	Glucólisis Gluconeogénesis Metabolismo de: Fructosa, Manosa, Galactosa, Almidón, Sacarosa, Aminoazúcares Síntesis de estreptomicina
Interacciones moleculares	Puede estar asociada con una porina de la membrana mitocondrial externa. (VDAC1)
Datos enzimáticos
Actividad catalítica	Transferencia de un grupo fosfato a una D-hexosa, gastando ATP
Cofactor(es)	Mg2+, en forma de MgATP2-
Regulación enzimática	Glc, Fru6P(HK4) Glc6P (HK2, HK3)
Datos biotecnológicos/médicos
Enfermedades	Anemia Hemolítica
Bases de datos
Números de accesión	M75126
Número EC	2.7.1.1
Entrez	3098
OMIM	142600
PDB	1QHA
RefSeq	NM_000188
UniProt	P19367

Hexoquinasa 2
Hexoquinasa 2, humana
Otros nombres	Hexoquinasa-2 (músculo)
HUGO	4923
Símbolo	HK2
Símbolos alt.	HKII, HXK2, DKFZp686M1669
Datos genéticos
Código de gen	HK2
Tipo de gen	Gen Codificante
Locus	Cr. 2 p13
Estructura/Función proteica
Tamaño	917 (aminoácidos)
Peso molecular	102380 (Da)
Bases de datos
Número EC	2.7.1.1
Entrez	3099
OMIM	601125
RefSeq	NM_000189
UniProt	P52789

Hexoquinasa 3 (Leucocito)
Otros nombres	ATP:D-hexosa 6-fosfotransferasa
HUGO	4925
Símbolo	HK3
Símbolos alt.	HXK3; HKIII
Datos genéticos
Código de gen	HK3
Tipo de gen	Gen Codificante
Locus	Cr. 5 q35.2
Estructura/Función proteica
Tamaño	923 (aminoácidos)
Peso molecular	98919 (Da)
Bases de datos
Número EC	2.7.1.1
Entrez	3101
OMIM	142570
RefSeq	NM_002115
UniProt	P52790

Hexoquinasa 4
Glucokinasa humana. La flecha muestra el sitio activo con una molécula de glucosa.
Otros nombres	Glucoquinasa
HUGO	4195
Símbolo	GCK
Símbolos alt.	GK, GLK, HHF3, HK4, HKIV, HXKP, MODY2
Datos genéticos
Código de gen	GCK
Tipo de gen	Gen Codificante
Locus	Cr. 7 p15
Estructura/Función proteica
Tamaño	~465 (aminoácidos)
Peso molecular	~52100 (Da)
Productos alternativos	3 isoformas. La isoforma 1 se da en el páncreas, y las otras dos, se expresan en el hígado.
Bases de datos
Número EC	2.7.1.1
Entrez	2645
OMIM	138079
RefSeq	NM_000162
UniProt	P35557

Las hexoquinasas (EC 2.7.1.1) son un grupo de enzimas del tipo quinasa, que pueden transferir un grupo fosfato desde una molécula de "alta energía" a otra, que actuará como aceptora de este fosfato, denominada sustrato. Ésta transferencia se denomina fosforilación.

Por otra parte, el prefijo hexo indica que esta enzima puede fosforilar a cualquier hexosa (un monosacárido -azúcar- como la glucosa o fructosa), por tanto, es una enzima de baja especificidad.

Su rol en la célula es variado, sin embargo se encuentra asociada mayormente al metabolismo celular, y específicamente, el rol de mayor importancia se encuentra en la glucólisis, dónde esta enzima fosforila a una molécula de glucosa, a partir de ATP, con lo cual se inicia la vía principal de metabolismo de azúcares, esto es, el camino principal por dónde los seres vivos obtienen energía a partir de éstos compuestos.

Como se encuentra asociada a la glucólisis, esta enzima está presente en prácticamente la totalidad de seres vivos del planeta, y es por esto que posee formas y tamaños muy diversos, un remanente de la larga historia evolutiva de ésta enzima.

Estructura

Catálisis

Sitio activo

Reacción General

La reacción general de esta familia es la siguiente:

$Hexosa + ATP \xrightarrow{Hexoquinasa} Hexosa\cdot 6\cdot fosfato + ADP$

En la Glucólisis

Artículo principal: Glucólisis

Hexoquinasa en los seres vivos

Véase también: Anexo:Familia de Hexoquinasas

Isoformas

Hexoquinasa 1

Originalmente se separaron 4 isoformas mediante cromatografía de intercambio iónico^[1] y por electroforesis.^[2] La quinta isoforma (HKI-td) fue caracterizada en el año 2000.^[3] Las 5 isoformas mostradas son producidas por splicing alternativo. La mayor diferencia se muestra en el extremo N-terminal o extremo 5', ya que ésta parte de la proteína se relaciona con la regulación de su función, mientras que la actividad catalítica está asociada a su extremo C-terminal o extremo 3'.^[4] Éstas isoformas son las que se encuentran en los seres humanos.^[5]

Isoforma 1 (HKI)

Esta es la isoforma ubicua (presente en todas las células). Su extremo 5' incluye un exón que genera un extremo N-terminal con un dominio de unión de porina (PBD). Éste dominio permite la asociación a la membrana mitocondrial.^[6]

Isoforma 2 (HKI-R)

HKI-R codifica para una isoforma específica de eritrocitos. Ésta variante carece del dominio PBD, y por lo tanto, se localiza en el citoplasma. Ésta isoforma posee un exón en el extremo 5', que le otorga la especificidad a eritrocitos, y que codifica para un extremo N-terminal diferente.^[7]

Isoforma 3 y 4 (HKI-ta/tb)

La isoforma 3 (HKI-ta) y la isoforma 4 (HKI-tb) poseen 4 exones en el extremo 5', que son específicos para testis(tejido testicular) y que codifican para un extremo N-terminal propio de éstas isoformas y carecen del dominio PBD. La única diferencia entre ellas, es que la isoforma 4 posee un fragmento adicional de 54 nucleótidos.^{[8] [9]}

Isoforma 5 (HKI-td)

Al igual que las isoformas 3 y 4, posee los exones específicos de tejidos testicular, e incluye el fragmento adicional de 54 nucleótidos, al igual que la isoforma 4. Ésta isoforma posee un extremo N-terminal específico y también carece del dominio PBD, por lo que se encuentra en el citosol.^[10]

Hexoquinasa 2

La hexoquinasa 2 se encuentra de forma predominante en el músculo esquelético. Se localiza en la membrana externa de la mitocondria. La expresión de este gen está modulada por la insulina. Estudios en Mus musculus (ratón) sugiere que está involucrada en un incremento de la glucólisis en células cancerígenas.^{[11] [12]}

Hexoquinasa 3

La HK3 se encuentra en los leucocitos, y es una enzima alostérica, modulada negativamente por su producto Hexosa-6-fosfato.

Hexoquinasa 4

Isoforma 1

Esta variante codifica la isoforma que se expresa específicamente en las células beta de los islotes pancreáticos. La especificidad es otorgada por el primer exón, que posee un 5'-UTR único. Esta isoforma posee un extremo N-terminal particular, y el resto de la proteína es idéntica a las otras dos isoformas.^[13]

Isoforma 2

Ésta variante es la principal isoforma expresada en el hígado. El primer exon de ésta le otorga la especificidad hepática. Sin embargo, carece de un segundo exón específico para el hígado, que si se encuentra en la isoforma 3. Se diferencia de las demás sólo en su extremo N-terminal.^[14]

Isoforma 3

Ésta variante es específica del hígado, lo cual es dado por su primer exón, común para las isoformas 2 y 3. Es el segundo exón único para esta isoforma. Se diferencia de las demás sólo en su extremo N-terminal.^[15]

Dominios Conservados

Regulación

El factor regulador clave es la concentración de producto final (glucosa 6-fosfato), regulación alostérica. necesita del cofactor Mg++ y ATP para su funcionamiento.

Enfermedades asociadas

Referencias

1. ↑ González, C. et. al. Multiple molecular forms of ATP:hexose 6-phosphotransferase from rat liver. Biochem. Biophys. Res. Commun. 16:347 -352 (1964)
2. ↑ Katzen, H. M. y Schimke, R. T. Multiple forms of hexokinase in the rat: Tissue distribution, age dependency, and properties. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 54:1218 -1225 (1965)
3. ↑ Andreoni F. et al. Structure of the 5′ region of the human hexokinase type I (HKI) gene and identification of an additional testis-specific HKI mRNA. Biochim Biophys Acta 1493(1-2):19-26. (Sept, 2000)
4. ↑ Magnanai M, et. al. A recombinant human 'mini'-hexokinase is catalytically active and regulated by hexose 6-phosphates. J. Biochem 285:193–199 (1992) PMID 1637300
5. ↑ Comentarios sobre HK1 en Uniprot
6. ↑ HKI
7. ↑ HKI-R
8. ↑ HKI-ta
9. ↑ HKI-tb
10. ↑ HKI-td
11. ↑ HK2 en Pubmed
12. ↑ Mathupala,S.P.; Rempel,A. y Pedersen,P.L. Glucose catabolism in cancer cells. Isolation, sequence, and activity of the promoter for type II hexokinase. J. Biol. Chem. 270(28): 16918-16925 (1995) PMID 7622509
13. ↑ GCK isoforma 1
14. ↑ GCK isoforma 2
15. ↑ GCK isoforma 3