Ciclosporina

Ciclosporina
Nombre (IUPAC) sistemático
[R-[[R*,R*-(E)]]-cyclic(L-alanyl-D-alanyl- N-methyl-L-leucyl-N-methyl-L-leucyl- N-methyl-L-valyl-3-hydroxy-N,4-dimethyl-L-2-amino-6-octenoyl -L-α-amino-butyryl-N-methylglycyl-N-methyl-L-leucyl-L-valyl- N-methyl-L-leucyl)
Identificadores
Número CAS	59865-13-3
Código ATC	L04AA01
PubChem	2909
DrugBank	BTD00003
Datos químicos
Fórmula	C62H111N11O12
Peso mol.	1202.61
Farmacocinética
Biodisponibilidad	variable
Metabolismo	hepático
Vida media	variable (alrededor de 24 horas)
Excreción	biliar
Datos clínicos
Cat. embarazo	C (U.S.), C (Au)
Estado legal	S4 (Au), POM (UK)
Vías de adm.	oral, IV
Aviso médico

La ciclosporina (INN) es un medicamento inmunosupresor ampliamente usado en el trasplante de órganos alogénicos para reducir la actividad del sistema inmunitario del paciente y el riesgo de rechazo del órgano. Ha sido estudiada en el trasplante de piel, corazón, riñón, pulmón, páncreas, médula ósea e intestino. La ciclosporina es un péptido no ribosomal cíclico de 11 aminoácidos (undecapéptido) producido por el hongo Tolypocladium inflatum Gams, aislado inicialmente de una muestra de suelo noruego.^[1]

Indicaciones

El efecto inmunosupresor de la ciclosporina fue descubierto el 31 de enero de 1972, por empleados de la empresa farmacéutica Sandoz (ahora Novartis) en Basilea, Suiza, en una prueba de tamizaje de inmunosupresión diseñado e implementado por Hartmann F. Stähelin. El uso de la ciclosporina fue posteriormente aprobado en 1983.

Además de la medicina de trasplantes, la ciclosporina se usa también en la psoriasis y dermatitis atópica e infrecuentemente en la artritis reumatoide y enfermedades relacionadas, aunque sólo en los casos más severos. Ha sido investigada para el uso en muchos otras enfermedades autoinmunes. La ciclosporina también ha sido usada como coadyuvante en el tratamiento de la colitis ulcerosa que no responden al tratamiento esteroidal.^[2] Esta droga también se usa para el tratamiento de la uveítis posterior o intermedia de etiología no infecciosa. La ciclosporina A ha sido investigada como posible agente neuroprotector en condiciones como accidente cerebrovascular, y ha sido visto en experimentos animales para reducir el daño cerebral asociado con traumatismos.^[3] La ciclosporina A bloquea la formación del poro de transición de permeabilidad mitocondrial, el cual se ha relacionado como responsable de gran parte del daño asociado con traumatismos craneales y enfermedades neurodegenerativas..

Modo de acción

La ciclosporina fue diseñada para unirse a la proteína citosólica ciclofilina (una inmunofilina) de linfocitos inmunocompetentes, especialmente linfocitos T. Este complejo de ciclosporina y ciclofilina inhibe la calcineurina, la cual bajo circunstancias normales es responsable por activar la transcripción de interleucina-2 (Il-2). También inhibe la transcripción de la producción de linfocinas y la liberación de interleucinas y por lo tanto conduce a una reducción en la función de las células T-efectoras (linfocitos T efectores), sin afectar la actividad citostática.

Tiene también un efecto sobre las mitocondrias. La ciclosporina A inhibe la apertura del poro de transición de permeabilidad mitocondrial, de esta forma, inhibe la liberación del citocromo c, un potente factor de estimulación de apoptosis. Sin embargo, este no es el principal modo de acción para su uso clínico, pero si es una importante herramienta para la investigación acerca del fenómeno de la apoptosis, o muerte celular programada.

Efectos adversos y contraindicaciones

El tratamiento podría estar asociado con reacciones adversas (RAM) muy serias y así como con interacciones medicamentosas adversa. La ciclosporina interactúa con una amplia variedad de otros fármacos y otras sustancias incluyendo el zumo de pomelo. Se han hecho estudios sobre el uso del zumo de pomelo para incrementar el nivel de ciclosporina en sangre (nivel plasmático).

Las RAM pueden incluir hiperplasia gingival, convulsiones, úlcera péptica, pancreatitis, fiebre, vómito, diarrea, confusión, dificultades respiratorias, confusión y hormigueo, prurito, hipertensión arterial, retención de potasio y posiblemente hiperkalemia, disfunciones de riñón y de hígado (nefrotoxicidad y hepatotoxicidad), y obviamente un incremento en la vulnerabilidad a hongos y virus oportunistas (infección) por la inmunosupresión que el medicamento desencadena.

Formulaciones

La droga es comercializada por Novartis bajo la marca comercial Sandimmun, la fórmula original, y Sandimmun Neoral para las nuevas formulaciones en microemulsión. Las presentaciones genéricas han sido comercializadas bajo varias marcas como Cicloral (Sandoz/Hexal) y Gengraf (Abbott). Desde el 2002 una emulsión tópica de ciclosporina para el tratamiento de la querato-conjuntivitis sicca ha sido comercializada bajo la marca comercial Restasis. Las ventas anuales de ciclosporina bordean al $1 billón (US$1 000 millones).

La droga también está disponible en una preparación para perros manufacturada por Novartis llamada Atopica. Atopica está indicada para el tratamiento de las manifestaciones crónicas de dermatitis atópica en perros. A diferencia de las presentaciones para seres humanos, las dosis más bajas usadas en perros indican que la droga actúa como inmuno-moduladora y tiene, por lo tanto, menos efectos colaterales que los vistos en el hombre. Los beneficios del uso de este producto incluyen la reducción en la necesidad de terapias concurrentes y un mejor control del tratamiento.

Referencias

1. ↑ Borel, Jean F. (uno de los originales autores), "History of the discovery of cyclosporin and of its early pharmacological development," Wien Klin Wochenschr (2002) 114/12: 433–437. Algunas fuentes listan al hongo bajo la alternativa especie Hypocladium inflatum gams tal como Pritchard, DI. 2005. "Sourcing a chemical succession for cyclosporin from parasites and human pathogens". Drug Discovery Today 10 [10]: 688-691 and Walter Sneader 2005. "ciclosporina" in: "Drug Discovery - A History", John Wiley & Sons, pages: 298-299 (refs. pag. 315). Sin embargo, el nombre, Tolypocladium inflatum Gams, también aparece en varios otros artículos incluyendo a la publicación de 2001 online por Harriet Upton titulado "Origin of drugs in current use: the cyclosporin story" (retrieved June 19, 2005). Mark Plotkin states in his book Medicine Quest, Penguin Books 2001, pages 46-47, that in 1996 mycology researcher Kathie Hodge found that it is in fact a species of Cordyceps.
2. ↑ Lichtiger S, Present D, Kornbluth A, Gelernt I, Bauer J, Galler G, Michelassi F, Hanauer S (1994). «Cyclosporine in severe ulcerative colitis refractory to steroid therapy.». N Engl J Med 330 (26):  pp. 1841-5. PMID 8196726. 
3. ↑ Sullivan PG, Thompson M, and Scheff SW. 2000. "Continuous Infusion of Cyclosporin A Postinjury Significantly Ameliorates Cortical Damage Following Traumatic Brain Injury". Experimental Neurology. 161 [2]: 631-637.

Véase también

• Tacrolimus

Enlace Externo

• Sandimmune U.S. Prescribing Information