ARNTL

Receptor nuclear translocador de aril hidrocarburos
HUGO	701
Símbolo	ARNTL
Símbolos alt.	BMAL1, BMAL1c, JAP3, MGC47515, MOP3, PASD3, TIC
Datos genéticos
Locus	Cr. 11 p15.2
Bases de datos
Entrez	406
OMIM	602550
RefSeq	NP_001025443
UniProt	O00327

El receptor nuclear translocador de aril hidrocarburos, también conocido como ARNTL, Bmal1 o Mop3 es una proteína transmembranal codificada por un gen asociado a la susceptibilidad a padecer hipertensión y diabetes tipo 2.

Función

La proteína codificada por el gen arntl presenta un dominio PAS con un motivo hélice-bucle-hélice a través del cual forma un heterodímero con el mismo motivo de otra proteína denominada CLOCK o su ortólogo NPAS2. Este complejo se une al elemento de respuesta E-box^[1] en las regiones promotoras de multitud de genes incluyendo aquellos que codifican las proteínas Period (PER1, PER2 y PER3)^[2] y Criptocromo (CRY1 y CRY2).^{[3] [4]} Estas proteínas represoras forman un complejo con la caseína quinasa 1ε (CSNK1E)^[5] y la 1δ (CSNK1D). A continuación, el complejo entero se transloca al núcleo, donde interacciona con el heterodímero Arntl/Clock para inhibir su transactivación. Esta hipótesis es apoyada por el hecho de que mutantes puntuales en el gen arnt1 o clock son resistentes a la interacción y a la represión mediada por Criptocromos.^[6] De este modo, la transcripción de los genes period y criptocromo es inhibida, se reducen los niveles de las respectivas proteínas que codifican y, finalmente, la represión se detiene permitiendo de nuevo la transcripción de los genes. Este proceso tiene lugar a lo largo de un período de 24 horas.

Distribución

El gen arntl, además de haber sido descrito en mamíferos como los ratones o los humanos, ha demostrado poseer homólogos en peces,^[7] pájaros^[8] y en la mosca de la fruta (en este caso, la proteína homóloga no presenta el dominio C-terminal que presenta en humanos, pero actua de igual modo uniéndose a la proteína CLOCK.^[9] En los humanos, existen 3 variantes del transcrito que codifican dos isoformas diferentes de este gen.^[10] El papel y la importancia de estas 3 variantes del transcrito son desconocidos por el momento.

Estudios de knock out e importancia clínica

Arntl (o Bmal1 o Mop3) es el único componente del ciclo circadiano de los mamíferos cuya única deleción en el modelo de ratón genera una pérdida de los ritmos circadianos.^[11] Además, estos ratones mutantes en el gen Arntl también presentan problemas reproductivos,^[12] son más pequeños de tamaño, envejecen más rápidamente,^[13] y muestran síntomas de artropatía progresiva,^[14] todo lo cual resulta en una disminución de la actividad locomotora con respecto a los ratones silvestres. Estudios fenotípicos recientes sugieren que este gen^[15] y su pareja clock^[16] juegan un importante papel en la regulación del metabolismo y la homeostasis de la glucosa. Por último, cabe destacar que Arntl, Npas2 y Per2 han sido asociados con la patología denominada trastorno afectivo estacional en humanos.^[17]

Regulación

La transcripción de Arntl es regulada de un modo circadiano y recíproco por los receptores nucleares orfan NR1D1 (Rev-erb-α)^{[18] [19] [20]} y NR1F1 (ROR-α)^{[19] [20] [21]} que establecen un segundo sistema de regulación^[22] en los ciclos circadianos de mamíferos. Los otros receptores nucleares de la misma familia (NR1D2 o Rev-erb-β; NR1F2 o ROR-β; NR1F3 o ROR-γ) también han demostrado actuar sobre el gen Arntl.^{[19] [20] [23] [24]}

Interacciones

La proteína ARNTL ha demostrado ser capaz de interaccionar con HIF1A,^[25] CLOCK,^{[1] [26] [27]} receptor de aril hidrocarburos,^[28] SUMO3,^[29] EPAS1^[1] y NPAS2.^{[1] [27]}

Véase también

• ARNTL2
• BMAL

Referencias

1. ↑ ^{a b c d} Hogenesch JB, Gu YZ, Jain S, Bradfield CA (1998). «The basic-helix-loop-helix-PAS orphan MOP3 forms transcriptionally active complexes with circadian and hypoxia factors». Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 95 (10):  pp. 5474–9. doi:10.1073/pnas.95.10.5474. PMID 9576906. 
2. ↑ Gekakis N, Staknis D, Nguyen HB, et al. (1998). «Role of the CLOCK protein in the mammalian circadian mechanism». Science 280 (5369):  pp. 1564–9. doi:10.1126/science.280.5369.1564. PMID 9616112. 
3. ↑ Kume K, Zylka MJ, Sriram S, et al. (1999). «mCRY1 and mCRY2 are essential components of the negative limb of the circadian clock feedback loop». Cell 98 (2):  pp. 193–205. doi:10.1016/S0092-8674(00)81014-4. PMID 10428031. 
4. ↑ Griffin EA, Staknis D, Weitz CJ (1999). «Light-independent role of CRY1 and CRY2 in the mammalian circadian clock». Science 286 (5440):  pp. 768–71. doi:10.1126/science.286.5440.768. PMID 10531061. 
5. ↑ Lowrey PL, Shimomura K, Antoch MP, et al. (2000). «Positional syntenic cloning and functional characterization of the mammalian circadian mutation tau». Science 288 (5465):  pp. 483–92. doi:10.1126/science.288.5465.483. PMID 10775102. 
6. ↑ Sato TK, Yamada RG, Ukai H, et al. (2006). «Feedback repression is required for mammalian circadian clock function». Nat. Genet. 38 (3):  pp. 312–9. doi:10.1038/ng1745. PMID 16474406. 
7. ↑ Cermakian N, Whitmore D, Foulkes NS, Sassone-Corsi P (April 2000). «Asynchronous oscillations of two zebrafish CLOCK partners reveal differential clock control and function». Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 97 (8):  pp. 4339–44. doi:10.1073/pnas.97.8.4339. PMID 10760301. 
8. ↑ Okano T, Yamamoto K, Okano K, et al. (September 2001). «Chicken pineal clock genes: implication of BMAL2 as a bidirectional regulator in circadian clock oscillation». Genes to cells : devoted to molecular & cellular mechanisms 6 (9):  pp. 825–36. PMID 11554928. http://www.blackwell-synergy.com/openurl?genre=article&sid=nlm:pubmed&issn=1356-9597&fecha=2001&volumen=6&número=9&spage=825. 
9. ↑ Rutila JE, Suri V, Le M, So WV, Rosbash M, Hall JC (May 1998). «CYCLE is a second bHLH-PAS clock protein essential for circadian rhythmicity and transcription of Drosophila period and timeless». Cell 93 (5):  pp. 805–14. doi:10.1016/S0092-8674(00)81441-5. PMID 9630224. 
10. ↑ Ikeda M, Nomura M (1997). «cDNA cloning and tissue-specific expression of a novel basic helix-loop-helix/PAS protein (BMAL1) and identification of alternatively spliced variants with alternative translation initiation site usage». Biochem. Biophys. Res. Commun. 233 (1):  pp. 258–64. doi:10.1006/bbrc.1997.6371. PMID 9144434. 
11. ↑ Bunger MK, Wilsbacher LD, Moran SM, et al. (2000). «Mop3 is an essential component of the master circadian pacemaker in mammals». Cell 103 (7):  pp. 1009–17. doi:10.1016/S0092-8674(00)00205-1. PMID 11163178. 
12. ↑ Boden MJ, Kennaway DJ (2006). «Circadian rhythms and reproduction». Reproduction 132 (3):  pp. 379–92. doi:10.1530/rep.1.00614. PMID 16940279. 
13. ↑ Kondratov RV (2007). «A role of the circadian system and circadian proteins in aging». Ageing Res. Rev. 6 (1):  pp. 12–27. doi:10.1016/j.arr.2007.02.003. PMID 17369106. 
14. ↑ Bunger MK, Walisser JA, Sullivan R, et al. (2005). «Progressive arthropathy in mice with a targeted disruption of the Mop3/Bmal-1 locus». Genesis 41 (3):  pp. 122–32. doi:10.1002/gene.20102. PMID 15739187. 
15. ↑ Rudic RD, McNamara P, Curtis AM, et al. (2004). «BMAL1 and CLOCK, two essential components of the circadian clock, are involved in glucose homeostasis». PLoS Biol. 2 (11):  pp. e377. doi:10.1371/journal.pbio.0020377. PMID 15523558. 
16. ↑ Turek FW, Joshu C, Kohsaka A, et al. (2005). «Obesity and metabolic syndrome in circadian Clock mutant mice». Science 308 (5724):  pp. 1043–5. doi:10.1126/science.1108750. PMID 15845877. 
17. ↑ Partonen T, Treutlein J, Alpman A, et al. (2007). «Three circadian clock genes Per2, Arntl, and Npas2 contribute to winter depression». Ann. Med. 39 (3):  pp. 229–38. doi:10.1080/07853890701278795. PMID 17457720. 
18. ↑ Preitner N, Damiola F, Lopez-Molina L,et al. (2002). «The orphan nuclear receptor REV-ERBalpha controls circadian transcription within the positive limb of the mammalian circadian oscillator». Cell 110 (2):  pp. 251–60. doi:10.1016/S0092-8674(02)00825-5. PMID 12150932. 
19. ↑ ^{a b c} Akashi M, Takumi T (May 2005). «The orphan nuclear receptor RORalpha regulates circadian transcription of the mammalian core-clock Bmal1». Nature structural & molecular biology 12 (5):  pp. 441–8. doi:10.1038/nsmb925. PMID 15821743. 
20. ↑ ^{a b c} Guillaumond F, Dardente H, Giguère V, Cermakian N (October 2005). «Differential control of Bmal1 circadian transcription by REV-ERB and ROR nuclear receptors». Journal of biological rhythms 20 (5):  pp. 391–403. doi:10.1177/0748730405277232. PMID 16267379. 
21. ↑ Sato TK, Panda S, Miraglia LJ, et al. (2004). «A functional genomics strategy reveals Rora as a component of the mammalian circadian clock». Neuron 43 (4):  pp. 527–37. doi:10.1016/j.neuron.2004.07.018. PMID 15312651. 
22. ↑ Shearman LP, Sriram S, Weaver DR, et al. (2000). «Interacting molecular loops in the mammalian circadian clock». Science 288 (5468):  pp. 1013–9. doi:10.1126/science.288.5468.1013. PMID 10807566. 
23. ↑ Ueda HR, Hayashi S, Chen W, et al. (February 2005). «System-level identification of transcriptional circuits underlying mammalian circadian clocks». Nature genetics 37 (2):  pp. 187–92. doi:10.1038/ng1504. PMID 15665827. 
24. ↑ Liu AC, Tran HG, Zhang EE, Priest AA, Welsh DK, Kay SA (February 2008). «Redundant function of REV-ERBalpha and beta and non-essential role for Bmal1 cycling in transcriptional regulation of intracellular circadian rhythms». PLoS genetics 4 (2):  pp. e1000023. doi:10.1371/journal.pgen.1000023. PMID 18454201. 
25. ↑ Hogenesch, J B; Gu Y Z, Jain S, Bradfield C A (May. 1998). «The basic-helix-loop-helix-PAS orphan MOP3 forms transcriptionally active complexes with circadian and hypoxia factors». Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. (UNITED STATES) 95 (10):  pp. 5474–9. doi:10.1073/pnas.95.10.5474. ISSN 0027-8424. PMID 9576906. 
26. ↑ Ooe, Norihisa; Saito Koichi, Mikami Nobuyoshi, Nakatuka Iwao, Kaneko Hideo (Jan. 2004). «Identification of a novel basic helix-loop-helix-PAS factor, NXF, reveals a Sim2 competitive, positive regulatory role in dendritic-cytoskeleton modulator drebrin gene expression». Mol. Cell. Biol. (United States) 24 (2):  pp. 608–16. doi:10.1128/MCB.24.2.608-616.2004. ISSN 0270-7306. PMID 14701734. 
27. ↑ ^{a b} McNamara, P; Seo S B, Rudic R D, Sehgal A, Chakravarti D, FitzGerald G A (Jun. 2001). «Regulation of CLOCK and MOP4 by nuclear hormone receptors in the vasculature: a humoral mechanism to reset a peripheral clock». Cell (United States) 105 (7):  pp. 877–89. doi:10.1016/S0092-8674(01)00401-9. ISSN 0092-8674. PMID 11439184. 
28. ↑ Hogenesch, J B; Chan W K, Jackiw V H, Brown R C, Gu Y Z, Pray-Grant M, Perdew G H, Bradfield C A (Mar. 1997). «Characterization of a subset of the basic-helix-loop-helix-PAS superfamily that interacts with components of the dioxin signaling pathway». J. Biol. Chem. (UNITED STATES) 272 (13):  pp. 8581–93. doi:10.1074/jbc.272.13.8581. ISSN 0021-9258. PMID 9079689. 
29. ↑ Lee, Jiwon; Lee Yool, Lee Min Joo, Park Eonyoung, Kang Sung Hwan, Chung Chin Ha, Lee Kun Ho, Kim Kyungjin (Oct. 2008). «Dual modification of BMAL1 by SUMO2/3 and ubiquitin promotes circadian activation of the CLOCK/BMAL1 complex». Mol. Cell. Biol. (United States) 28 (19):  pp. 6056–65. doi:10.1128/MCB.00583-08. PMID 18644859. 

Enlaces externos

• MeSH ARNTL+protein,+human